Derek George Jacobi 1938. október 22.-én látta meg a napvilágot a londoni Leytonstone-ban. Egyszerű középosztálybeli családban nőtt fel és végig boldog gyerekkora volt annak ellenére, hogy akkoriban javában dúlt a második világháború. A helyi megyei középiskolába járt. Akkor lett tagja a Leyton futball csapatnak, illetve az iskolai színjátszó körnek is. Tizennyolc éves korában már ösztöndíjat nyert a Cambridge-i Egyetemre.
Ezen a méltán híres egyetemen olyan világhírű színészek végeztek, mint Trevor Nunn és Ian McKellen (Gyűrűk ura trilógia). Jacobi már fiatalon megcsillogtatta tehetségét így lehetősége nyílt olyan világhírű karaktereket alakítani, mint II. Edward és Hamlet. A fiatal Jacobi tehetségét elsőként Laurence Oliver fedezte fel. Oliver felkérésére hazatért szülőhazájába, ahol a Nemzeti Színház tagja lett.
1994-ben Londonban kiemelkedő színházi életpályájáért lovaggá ütötték. Továbbá később még a dán lovagrenddel is kitüntették. A színész szülővárosában London északi részén él Viktoriánus kori házában. Párkapcsolatairól, privát életéről 2006-ig szinte semmit sem lehetett tudni. Még ebben az évben felvállalta másságát, ezáltal törvényesen összeházasodhatott Richard Clifford színésszel.
1965-ben került bemutatásra első filmszerepe az Othello. Ebben az időben még a színházi szerepléseket részesítette előnyben a filmezés helyett. Ezért érthető is talán, hogy következő filmjére, A három nővér (1970) című brit filmdrámára 5 évet kellett várnunk. 1973-ban egy méltán híres filmben A Sakál napja című angol-francia krimiben kapott egy kisebb epizódszerepet.
Ettől kezdve egyre gyakrabban vállalt filmes szerepléseket viszont a színházat sem hagyta el és egyre jobban kivívta az elismerést a színpadon. A televíziót 1976-ban hódította meg, amikor az Én, Claudius tv-sorozatában a dadogós, rángatózó császárt alakította. Eme alakításával úgy megalapozta a hírnevét, hogy 1977-ben BAFTA-díjjal jutalmazták.
A következő években olyan filmekben szerepelt, mint a Hamlet(1980) és a A Harmadik Birodalom belülről (1982). 1982-ben Anthony Hopkins oldalán szerepel a Notre Dame-i toronyőr tévés változatában. 1988-ban újra Hopkins-szal szerepelnek együtt, A Tizedik című amerikai televíziós filmben. Ezért a munkájáért a legjobb férfi mellékszereplő Emmy-díjjal jutalmazták meg.
2000-ben a világhírű Gladiátor című filmben Gracchus karakterét alakítja olyan színészek oldalán, mint Russell Crowe, Connie Nielsen, és Joaquin Phoenix. 2010-ben A király beszéde című alkotásban Cosmo Lang canterbury érsek szerepét játszotta el.